Primary Upper Motor Neuron Disorders Chart

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

 

Primary Upper Motor Neuron Disorders Chart

 

Reviewed by John K. Fink, M.D.  , SPF Medical Advisor

 

	Hereditary Spastic Paraplegia	Primary Lateral Sclerosis
What is it?	A group of hereditary, degenerative, neurologic disorders primarily affecting upper motor neurons and principally causing progressive spastic weakness of the legs. Also known as familial spastic paraplegia or paraparesis (FSP, Strumpell-Lorrain syndrome and Spastic Paraplegia (when family history is not evident).	A group of degenerative, neurological disorders primarily affecting upper motor neurons and causing progressive spastic weakness of the legs, arms and the bulbar (speech/swallowing) muscles. It may take several years or more for full expression.
Incidence rate	Estimated at 20,000 individuals in the U.S. Researchers suggest it may be higher as it is frequently misdiagnosed or undiagnosed.	Estimated at 500 individuals in the U.S. Researchers suggest this may be an underestimate.
Predominant features	Insidious, progressive spasticity and weakness of the legs that often gets severe, requiring assistive devices. There is also difficulty with balance, clumsiness, and often muscle spasms.	Progressive spasticity and weakness of the legs that often gets severe, requiring assistive devices. There may be muscle spasms. Weakness and spasticity in the arms and hands also occurs, as well as in the bulbar muscles, causing slurred speech and difficulty swallowing. Sometimes, symptoms begin in the upper body first.
Secondary features	Urinary urgency and frequency is common and high arched feet are often present. Very rare types can present speech problems, ataxia, mental retardation, dementia, visual or hearing dysfunctions, extrapyramidal dysfunctions, adrenal insufficiency, or ichthyosis. While the arms are not generally affected enough to produce symptoms, some patients report minor spasticity and weakness in the arms.	None
What causes it?	HSP is hereditary, with some 30 genes thought to cause different types of HSP. Most forms are autosomal dominant, others are X-linked or autosomal recessive.	PLS is thought to be spontaneous. There is a rare, hereditary form.
What is going wrong?	“Upper motor neurons” in the brain and spinal cord degenerate. Upper motor neurons control voluntary movement. They deliver signals to lower motor neurons in the brainstem and spinal cord, which carry messages to the muscles. When upper motor neurons degenerate, nerve impulses cannot transmit correctly to lower motor neurons. Therefore, the lower motor neurons cannot relay the correct messages out to the muscles. This causes spasticity (increased muscle tone/stiffness) and weakness in the muscles. HSP affects the longest nerves in the spinal cord, thus primarily affecting the legs. As degeneration continues, symptoms worsen.	“Upper motor neurons” in the brain and spinal cord degenerate. Upper motor neurons control voluntary movement. They deliver signals to lower motor neurons in the brainstem and spinal cord, which carry messages to muscles. When upper motor neurons degenerate, nerve impulses cannot transmit correctly to the lower motor neurons. Therefore, the lower motor neurons cannot relay the correct messages out to the muscles. This causes spasticity (increased muscle tone/stiffness) and weakness in the muscles. PLS affects the longest nerves in the spinal cord, which affect the legs, and shorter nerves in the spinal cord and brainstem, which control the arms and bulbar muscles. As degeneration continues, symptoms worsen.
How is it diagnosed?	HSP is a clinical diagnosis made through careful observation and testing, exclusion of other conditions, family history and sometimes genetic testing.Absence of documented family history cannot rule out HSP. Experts predict about 1/3 of individuals showing all the signs and symptoms of HSP do not show family history. Gene testing can confirm dominantly inherited HSP in 45% of patients. Early stages of HSP can mimic PLS or ALS. In the absence of family history to confirm HSP, neurologists watch for further symptom development . This observation period is generally five years.	PLS is a clinical diagnosis made through careful observation and testing and exclusion of other conditions. Early stages of PLS can mimic ALS or HSP. Neurologists continue testing and watch for further symptom development as well as development of family history. A diagnosis of ALS is generally evident within 3-5 years.
Age of onset	Symptoms can begin at any age from childhood through late adulthood. Most patients experience onset of symptoms in the second - fourth decades of life.	The reported age of onset ranges from 35-66 years with a median of 50.5 years. A rare, child-onset form has been reported.
What is the prognosis?	It affects the quality of life. Difficulty walking usually gets slowly worse, often requiring canes, walkers, or wheelchairs. However, some individuals with childhood-onset of symptoms experience very little worsening. There is currently no cure.	It affects the quality of life. Difficulty walking usually gets slowly worse, often requiring canes, walkers, or wheelchairs. Speech and swallowing difficulty may become severe, as well as arm involvement. There is currently no cure.
What is the treatment?	There is no treatment to prevent, retard or reverse the degenerative process. Treatment is focused on symptom relief (medications for spasticity), physical therapy and exercise, assistive devices and supportive therapy.	There is no treatment to prevent, retard or reverse the degenerative process. Treatment is focused on symptom relief (medications for spasticity), physical therapy and exercise, assistive devices, speech therapy and supportive therapy.
What research is being done?	Research on HSP and related neurologic conditions is accelerating. Many HSP genes have been discovered and animal models are underway. Important discoveries are being made for other motor neuron diseases, related neurologic disorders and recovery from spinal cord injury. There is much to be hopeful for that cures for these conditions will be found.	Research on PLS and related neurologic conditions is accelerating. A gene for a rare, familial childhood form of PLS has been identified. An animal model is underway. Important discoveries are being made for other motor neuron diseases, related neurologic disorders and recovery from spinal cord injury. There is much to be hopeful for that cures for these conditions will be found.

 ><<>>< 
  

Astrocytes - hatursfullt árásarlið eða fórnfúsir verjendur ?

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

 

Astrocytes - hatursfullt árásarlið eða fórnfúsir verjendur ?

Birtist fyrst 07. október 2011.

                                     

Efri og neðri hreyfitaugar.
 

Loftur Altice Þorsteinsson. 

Hreyfitaugar liggja frá hreyfisvæðinu (primary motor cortex) á heilaberki manna, niður mænuna, þar sem aðrar hreyfitaugar taka við boðum sem berast út til vöðvanna. Hreyfitaugarnar lifa í sambýli við nokkrar aðrar frumur (límfrumur = glial cells), sem fram að þessu hefur verið álitið að væru ávallt vinsamlegir nágrannar. Nú hafa rannsóknir leitt í ljós að ein tegund límfruma á það til að færa hreyfitaugunum banabita. Þessar límfrumur nefnast Astrocytes (stjörnufrumur). Ef Astrocytes skipta skapi getur afleiðingin orðið hreyfitaugahrörnum (Motor Neuron Disease = MND).

 

Stjörnufrumur (Astrocytes) eru vel tengdar.

 
Við eðlilegar aðstæður annast Astrocytes margvísleg mikilvæg verkefni til að viðhalda eðlilegri starfsemi taugakerfisins. Astrocytes stjórna efnaskiptum (metabolism) taugafruma og flæði næringarefna (trophic maintenance) til þeirra. Einnig annast Astrocytes varnir gegn sýkingum í taugakerfinu (ásamt Microglia). Astrocytes eru algengustu frumur taugakerfisins og til dæmis 40% fleirri en taugafrumurnar sjálfar.
 

  

Sambúð frumanna í taugakerfinu er oftast góð.

Hreyfitaugahrörnun (MND) er gjarnan skipt í ættgengt MND (FMND = Familial MND) og einstaklingsbundið MND (SMND = Sporadic MND). Um 10% MND tilfella eru ættgeng og fram að þessu hafa rannsóknir einkum beinst að þeirra tegund. Í þessu sambandi hefur mesta athygli vakið stökkbreitt enzyme sem nefnist SOD1. Stökkbreytt SOD1 hefur fundist í 20% tilfella af FMND, þannig að álitið er að einungis 2% allra MND tilfella séu með stökkbreytt SOD1.

Nú berast þær fréttir að rannsóknir sýni að bæði FMND og SMND stafi af eitrun frá SOD1 og að sú eitrun komi eingöngu frá Astrocytes. Til dæmis valdi SOD1 í taugafrumunum sjálfum engum skaða. Frá þessum merku niðurstöðum er greint í ágúst-hefti Nature Biotechnology (Brian K. Kaspar og fl.), undir nafninu:

Astrocytes from familial and sporadic ALS patients are toxic to motor neurons. 



Heldstu niðurstöður greinarinnar: 

• Vísindamennirnir framleiddu Astocytes úr ættföður-frumum (Progenitor Cells), sem fengnar voru úr mænu látins fólks – með FMND, SMND og til samanburðar án MND.
   
• Hreyfitauga-frumur voru fengnar úr heilbrigðum tilrauna-músum. Tilraunir voru síðan gerðar í tilraunaglösum, með mismunandi samsetningu Astrocytes og taugafrumum.

• Tilraunirnar leiddu í ljós að hreyfitauga-frumur visnuðu, ef þær voru hafðar í sambúð við Astrocytes úr MND sjúklingum og það hvort sem um var að ræða FMND eða SMND.

• Sömu niðurstöður fengust ef notaður var vökvinn sem Astrocytes höfðu hafst við í. Astrocytes gefa því frá sér eiturefni sem eru vatnsleysanleg og drepa hreyfitauga-frumur hvort sem Astrocytes eru áfram í tilraunaglasinu eða ekki.

• Ef enzymið SOD1 í Astrocytes er deyft braggast hreyfitauga-frumurnar eðlilega, þannig að eitrið kemur örugglega frá þeim. Öðrum taugafrumum verður ekki meint af eitrinu, né öðrum frumum í taugakerfinu.

• Tilraunirnar sýndu fram á, að hægt er að gera MND rannsóknir í tilraunaglösum og að öll afbrigði af MND virðast stafa af sömu ástæðum. Þar með er úr sögunni það mikla vandamál sem stafaði af því að engar þekktar stökkbreytingar tengdust 98% allra MND-tilfella.

 

 

 

             

Ættartré hreyfitaugar (Neuron) og Astrocyte.



 

Hvað er SOD1 ?

SOD stendur fyrir Superoxide Dismutase, sem er enzyme sem finnst inni í frumum manns-líkamans og breytir superoxíði (O2^- ) í vetnis-peroxíð (H2O2) og súrefni (O2). Af SOD eru til þrjú afbrigði, með mismunandi málm-atómum:

SOD1: Kopar, Zink - Superoxide Dismutase.
SOD2: Mangan - Superoxide Dismutase.
SOD3: Járn - Superoxide Dismutase.


Efnabreytingunni er hægt að lýsa samkvæmt efnajöfnunni:


 

Superoxide Dismutase

2 O2^- + 2 H⁺   ààààààà H2O2 + O2

 

Önnur enzym eins og til dæmis Catalase eða Glutathione Peroxidase (GPx) taka síðan við verkinu og breyta peroxíðinu (H2O2) í skaðlaus efnasambönd vatns (H2O) og súrefnis (O2).

           

Hafa horfur á lækningu batnað ?

Hægt er að fullyrða að með niðurstöðum þeirra rannsókna sem hér hefur nokkuð verið greint frá, hafa líkur aukist verulega að orsakir MND verði bráðlega uppgötvaðar. Nú þegar blasa við möguleikar til lækninga, en auðvitað getur framtíðin ein skorið úr um hvernig til mun takast. Einnig virðast þær aðferðir sem vísindamennirnir notuðu opna einnig möguleika til að skilja betur ýmsa aðra sjúkdóma, eins og Parkinson og Alzheimer. 
 
  

Eldri greinar mínar um MND:

08.04.2010: 
http://altice.blogcentral.is/blog/2010/10/9/hreyfitaugalomun-mnd-og-elliglop-ftd/

04.07.2010: 
http://altice.blogcentral.is/blog/2010/10/10/fjogur-afbrigdi-hreyfitaugalomunar/


 
                

 

 

Greinar sem Brian K. Kaspar og félagar vísa til:

(1) Human Embryonic Stem Cell-Derived Motor Neurons Are Sensitive to the Toxic Effect of Glial Cells Carrying an ALS-Causing Mutation.

(2) Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis.

(3) Non-Cell-Autonomous Effect of Human SOD1 G37R Astrocytes on Motor Meurons Derived from Human Embryonic Stem Cells.

(4) Non–cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell–based ALS model.

(5) Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons.

(7) Non–cell autonomous toxicity in neurodegenerative disorders: ALS and beyond.

(8) ALS: A Disease of Motor Neurons and Their Nonneuronal Neighbors.

(10) Wild-Type Nonneuronal Cells Extend Survival of SOD1 Mutant Motor Neurons in ALS Mice.

(13) Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons.

(21) Toxicity from different SOD1 mutants dysregulates the complement system and the neuronal regenerative response in ALS motor neurons.

(24) Virus-Delivered Small RNA Silancing Sustaines Strength in Amyotrophic Lateral Sclerosis.

(25) Wild-type and mutant SOD1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in ALS.

(26) Common molecular signature in SOD1 for both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis.

(27) Proteins that bind to misfolded mutant superoxide dismutase-1 in spinal cords from transgenic ALS model mice.

 

 ><<>>< 
  

Núna er rétti tíminn til að hefja MND-rannsóknir á Íslandi

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

Núna er rétti tíminn til að hefja MND-rannsóknir á Íslandi.

Birtist fyrst í Morgunblaðinu 10. desember 2011.

  

     

Loftur Altice Þorsteinsson. 

Hreyfitaugasjúkdómar eru í flestum tilvikum banvæn mein, sem ekki hefur ennþá tekist að greina fullkomlega og sem engin lækning hefur fundist við. Sjúklingar með hreyfitaugasjúkdóma lamast oftast vegna hrörnunar hreyfitauganna, sem skiptast í efri og neðri hreyfitaugar. Efri hreyfitaugar liggja frá heilaberki niður mænuna, en neðri hreyfitaugar liggja frá mænu og heilastofni út í vöðva. Hver hreyfitaug er ein fruma og getur verið allt að metri á lengd. Fólk sem þjáist af þessum sjúkdómum lifir að meðaltali þrjú til fimm ár, frá því að skýr einkenni sjúkdómsins koma fram. Dánarorsök er oftast köfnun vegna lömunar þindarinnar eða vegna lungnasjúkdóma. Einungis um 10% sjúklinga hafa meira en 10 ára lífslíkur. 
 
Samkvæmt áætlunum frá Alþjóðaheilbrigðisstofnuninni (WHO) munu sjúkdómar í taugakerfinu hafa tekið við af krabbameinssjúkdómum árið 2040 sem önnur algengasta dánarorsök í efnahagslega velmegandi ríkjum og þar á meðal Íslandi. Ekkert ríki sem vill teljast menningarlega þróað getur því leitt hjá sér að taka virkan þátt í rannsóknum á sviði taugahrörnunarsjúkdóma. Fram að þessu hafa varla nokkrar rannsóknir á MND-sjúkdómum verið stundaðar hérlendis, þótt í landinu sé hópur fólks - vísindamanna og lækna - sem hefur allar forsendur til að ná góðum árangri við leit að orsökum og lækningu þessara sjúkdóma og þótt góðar rannsóknarstofur bíði ónotaðar eða geti verið betur nýttar. 
 
Rannsóknir hafa leitt í ljós að hreyfitaugasjúkdómar eru fjölbreyttar meinsemdir, enda er taugakerfi líkamans margslungið og starfsemi þess sem flókinn verksmiðjurekstur. Á ensku eru eftirfarandi heiti notuð yfir þessa sjúkdóma og er þá ekki allt talið: Amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Progressive Bulbar Palsy (PBP), Progressive Muscular Atrophy (PMA), Primary Lateral Sclerosis (PLS), Spinal Muscular Atrophy (SMA), SpinoCerebellar Ataxia (SCA) og Post-Polio Syndrome (PPS). Í sömu andrá má nefna eftirfarandi sjúkdóma í miðtaugakerfinu: Multiple sclerosis (MS), Parkinson&#39;s Disease (PD), Alzheimer&#39;s disease (AD) og Huntington&#39;s Disease (HD). Rannsóknir leiða stöðugt betur í ljós, að þessir sjúkdómar eiga margt sameiginlegt. Þannig eru til dæmis ALS, PBP, PMA og PLS oftast flokkuð saman og nefnast þá MND (Motor Neuron Disease). 
 

Lausn á gátunni um MND er að nálgast
Samkvæmt síðustu niðurstöðum rannsókna á MND er skaðvaldurinn fólginn í gölluðum efnahvata (enzyme) sem nefnist SOD1 (Cu/Zn-Superoxide Dismutase). Þennan efnahvata er að finna í nær öllum tegundum frumna, en í MND-sjúklingum innihalda stjörnufrumur (Astroctes) gallað SOD1 sem ræður úrslitum. Vegna þessa gallaða SOD1 gefa stjörnufrumurnar frá sér uppleysanlegt eitur sem smám saman drepur hreyfitaugar (Motor Neurons) sem hafa aðsetur í heila, heilastofni og mænu. Hægt er að lesa meira um þetta efni hér:

http://altice.blogcentral.is/blog/2011/10/7/astrocyteshatursfullt-arasarlid-eda-fornfusir-verjendur/. 
 
Hreyfitaugasjúkdómar geta verið bæði ættgengir og tilfallandi. Ættgeng tilfelli eru um 10% og afgangurinn tilfallandi. Af þeim tilvikum sem eru ættgeng, hafa um 20% sjúklinga verið greind með ákveðna breytingu í erfðaefni SOD1 og hefur hún verið talin orsök meinsins. Önnur tilvik en þessi 2% (0,1 x 0,2 = 2%) hafa því stafað af ógreindri ástæðu. Á þessu ári voru hins vegar gerðar merkar uppgötvanir sem valda því að núna eru öll afbrigði sjúkdómsins í sömu stöðu. Fyrrnefndur galli á erfðaefni í SOD1 virðist ekki valda sjúkdómnum, heldur einhver annar þáttur sem er sameiginlegur öllum SOD1 í stjörnufrumum MND-sjúklinga. 
 
Önnur mikilvæg framför sem varð á þessu ári varðar möguleika á að framkvæma rannsóknir á hreyfitaugasjúkdómum í tilraunastofum. Tekist hefur að framleiða og viðhalda stjörnufrumum og hreyfitaugum í tilraunaglösum. Vegna þessa er nú hægt að framkvæma tilraunir er MND-sjúkdóminn varða á ódýrari hátt en áður. Jafnframt er núna hægara um vik að prófa samskipti hreyfitauga og stjörnufrumna. Meira en áður munu rannsóknirnar snúast um að rjúfa það samband sem ríkir á milli þessara frumutegunda og koma þar með í veg fyrir sjúkdómseinkenni. Eftir sem áður er mikilvægt að uppgötva hvaða galli veldur eiturgjöf stjörnufrumnanna, hvert er form eitursins og hvernig hægt er að lækna sjúkdóminn. 
 
Af framangreindum ástæðum er núna einstakt tækifæri fyrir Ísland til að koma sterkt inn á vettvang rannsókna á hreyfitaugasjúkdómum. Vísindamenn og aðstaða er fyrir hendi í landinu og unnið er að stofnun alþjóðlegrar miðstöðvar rannsókna á hreyfitaugasjúkdómum (International Center for Research on Motor Neuron Diseases). Nokkur mikilvæg rannsóknarverkefni hafa verið skilgreind og ef fjármögnun miðstöðvarinnar gengur eftir mun markvisst verða stefnt að lausn þeirrar gátu sem nefnist hreyfitaugasjúkdómar. Ekkert mun þó gerast í þessum málum nema landsmenn sameinist um að tryggja framgang verkefnisins.
 

Samkvæmt áætlunum frá WHO munu sjúkdómar í taugakerfinu

hafa tekið við af krabbameinssjúkdómum árið 2040,

sem önnur algengasta dánarorsök

í efnahagslega velmegandi ríkjum og þar á meðal Íslandi.

><<>>< 

Eldri greinar mínar um MND:

07.10.2011: Astrocytes - hatusfullt árásarlið eða fórnfúsir verjendur ?

04.07.2010: Fjögur afbrigði hreyfitaugalömunar.

08.04.2010: Hreyfitaugalömun (MND) og Elliglöp (FTD).

 ><<>>< 
  

Fjögur afbrigði Hreyfitaugalömunar

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

Fjögur afbrigði Hreyfitaugalömunar

 

Fyrst birt 04. júlí 2010.

 

Glutamic acid

  

Loftur Altice Þorsteinsson.

Hreyfitaugalömun (MND = Motor Neuron Disease) er skipt í fjögur afbrigði. Skiptingin ræðst af í hvoru hreyfitauga-kerfi líkamans sýkinguna er að finna. Hreyfitaugarnar eru í grófum dráttum frá heila til mænu, nefndar UMN (Upper Motor Neurons) og frá mænu til útlima, nefndar LMN (Lower Motor Neurons). Hreyfitaugalömunin getur birtst í öðru hreyfitauga-kerfinu, eða þeim báðum. Þótt hreyfitaugalömun sé ávallt alvarlegur sjúkdómur og erfiður, er munur á honum eftir afbrigðum og eftirfarandi flokkun segir nokkuð til um einkenni og lífslíkur.

 

• Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) hrjáir 65% sjúklinga og er sjúkdómurinn í bæði UNM og LMN. Karlar eru um 2/3 sjúklinga, einkum yfir 55 ára aldri. Einkennin eru máttleysi, stýfleiki í vöðvum, sterk hreyfitauga-viðbrögð, tilfinningalegt ójafnvægi, vöðvakippir og þyngdar-tap. Að meðaltali lifa sjúklingar með þetta afbrigði tvö til fimm ár, frá því að sjúkdóms-einkenni koma fyrst í ljós.

 

• Progressive bulbar palsy (PBP) hrjáir 25% sjúklinga, einkum kvennfólk. Oft birtist sjúkdómurinn í bæði UMN og LMN, en þó takmarkaður við höfuð og háls. Þetta afbrigði einkennist af erfiðleikum við framburð orða (dysarthria) og erfiðleikum við að kyngja fæðu (dysphagia). Ef LMN er skaddað, birtast afleiðingarnar í nef-framburði máls, uppgangi fæðu um nef, tungu-rýrnun, vöðva-kippum og máttleysi hálsvöðva. Ef sjúkdómurinn birtist í UMN, eru afleiðingarnar stirðleiki í tungu, framburðar-hrinur og tilfinningalegt ójafnvægi. Líftími er oftast hálft ár til þrjú ár, frá því að einkenni birtast.

 

• Progressive muscular atrophy (PMA) hrjáir innan við 10% MND sjúklinga og leggst fyrst og fremst á unga karla. Orsökin er aðallega vegna LMN hrörnunar, sem leiðir til minnkandi styrks og rýrnunar vöðva, þyngdartaps og vöðvakippa. Að meðaltali lifa þessir sjúklingar fimm ár eða lengur.

 

• Primary lateral sclerosis (PLS) hrjáir um það bil 2% MND sjúklinga. Tíðni þessa afbrigðis er tvöfalt meiri hjá körlum en kerlum og einkenni koma venjulega í ljós eftir 50 ára aldur. Einungis UMN hreyfitaugarnar eru skemmdar, sem leiðir til minnkandi styrks vöðva, stirðleika í liðum og harðari taugaviðbragða. PLS hefur ekki áhrif á lífslíkur manna. 

 

Aðgreining á milli þessara afbrigða er oft erfið. Þegar sjúkdómurinn ágerist, sýnir reynslan að upphaflegar skilgreiningar reynast ónákvæmar, sem lýsir sér í rýrnun flestra vöðva og miklu máttleysi. Í flestum tilvikum (95%) er engin þekkt ástæða fyrir hreyfitaugalömun, gjarnan nefnt tilfallandi MND (sporadic MND). Þau 5% tilvika sem ekki eru ótengd, eru gjarnan nefnd ættgengd MND (familial MND) og eru sjúklingar þá erfðafræðilega tengdir, þannig að börn sjúks foreldris erfa til dæmis sjúkdóminn í 50% tilvika. Enginn munur á sjúkdóms-einkennum hefur verið greindur á milli tilfallandi MND og ættgengra MND.

 

Glutamic sýra ( C5H9NO4 )  => glutamate salt

 

Riluzole er eina lyfið sem hlotið hefur viðurkenningu til meðferðar á MND og eingöngu við ALS-afbrigðinu. Það er talið lengja líf sjúklinga um tvo til fjóra mánuði. Margir telja samt að Riluzole gagnist einnig gegn öðrum afbrigðum. Riluzole takmarkar framleiðslu líkamans á glutamate, en það efni örvar frumur í hreyfitaugum. Of mikið glutamate er talið skaðlegt fyrir hreyfitaugar og stuðla að skemmdum á þeim. Þetta er þó bara ein möguleg orsök fyrir MND.

 

• Glutamate er salt af Glutamic-sýru (H-C5H8NO4), sem myndast getur með málmum og stöðugum sameindum eins og Ammonium (NH4). Glutamic-sýra er ein af tuttugu Amino-sýrum líkamans og ein af þeim sem líkaminn framleiðir sjálfur. Hér er upptalning nokkurra glutamate salta:

 

• Mono-sodium glutamate: Na-C5H8NO4
• Di-sodium glutamate: Na2-C5H7NO4
• Mono-potassium glutamate: K-C5H8NO4
• Magnesium di-glutamate: Mg-(C5H8NO4)2
• Calsium di-glutamate: Ca-(C5H8NO4)2
• Mono-ammonium glutamate: NH4-C5H8NO4

 ><<>>< 
  

Information about ICRon-MND

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

 

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

(ICRon-MND)

  

Registered in Iceland, under license number 561112-0960

  

E-mail: [e-mail]

     

The International Center for Research on Motor Neuron Diseases (ICRon-MND) is a non-profit organisation, located in Reykjavík, Iceland. It became a formal association in November 2012, created by individuals who recognized the need for increased research efforts to discover the causes of Motor Neuron Diseases.

  

The aims of the International Center for Research on Motor Neuron Diseases are:

  

1)    To promote medical and scientific research into MND, in collaboration with Icelandic and foreign scientists and medical professionals.

2)    To raise funds for MND research, from official as well as private sources.

3)    To administer research grants for the study of MND.

4)    To create and exchange scientific knowledge about all aspects of MND.

5)    To promote exact genetic diagnoses of Icelandic MND patents.

6)    To undertake MND research projects.

     

   

Board of the International Center for Research on Motor Neuron Diseases

   

Loftur Altice Þorsteinsson, MSc., MEd.

 Pétur Henry Petersen, PhD.

 Grétar Guðmundsson, MD.

 Páll Ragnar Karlsson, PhD.

 ><<>>< 
  

Greining á hreyfitauga sjúkdómum með rannsókn á erfðaefni

MND-félagið	MS-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið	MND-félagið
Alþjóða-MND	MND-Svíþjóð	HSP í USA	MND í USA	ALS Therapy	MND-félagið

  

 

  Alþjóðleg miðstöð rannsókna á hreyfitauga sjúkdómum

International Center for Research on Motor Neuron Diseases

ICRon-MND

  

  

Greining á hreyfitauga sjúkdómum

með rannsókn á erfðaefni



07. október 2012.

 
Loftur Altice Þorsteinsson.

Talið er að hreyfitauga sjúkdómar (MND) séu einungis að litlum hluta arfgengir (familial). Stærsti hluti MND-sjúklinga (90%) flokkast sem tilfallandi (sporadic), þar sem ekki er kunnugt um ættartengsl þeirra við aðra MND-sjúklinga. Samt er talið líklegt, að tilfallandi tilvik sjúkdómsins séu einnig tengd erfðaefni (DNA) og mörg slík tilvik hafa fundist. Um er að ræða stökkbreytingar (mutations) í próteinum og ef slíkar stökkbreytingar finnast hjá MND-sjúklingum er nærtækt að kenna breytingunum um sjúkdóminn.

DNA (deoxyribonucleic acid) er erfðaefni sem varðveitt er í öllum frumum líkamans. DNA er gert úr fjórum svipuðum efnasamböndum, sem nefnd eru basar og eru þeir endurteknir í pörum. Basarnir nefnast: Adenine (A), Cytosine (C), Guanine (G) og Thymine (T). DNA er formað sem hringstigi, þar sem basa-pörin mynda þrep stigans.

 

Myndin sýnir bút af DNA sem gerður er af 4 heilum aðsetrum (condon) sem ná yfir 12 basa-pör. Alls sjáum við 13 basa-pör á myndinni. Takið eftir að A myndar einungis par með T og hins vegar myndar G einungis par með C. Spegilmyndir paranna teljast einnig pör, þannig að möguleg pör í DNA keðju eru fjögur.

Þrjú basa-pör sem standa saman eru nefnd aðsetur (codon) og eru aðsetrin á hverju gena-pari (Chromosome pair) númeruð í hlaupandi röð. Hvert gen stjórnar ákveðnu verkefni, til dæmis samsetningu próteina úr aminosýrum. Prótein getur verið gert úr fáeinum aminosýrum, eða mörgum þúsundum.

Möguleg basa-pör eru fjögur, þegar spegilmyndir eru einnig taldar.

Genin eru bundin saman í ákveðna klasa sem nefnast litninga-pör (chromosome pairs). Gena-mengi frumanna er geymt í litninga-pörum og í frumum manna eru 22 pör samlitninga og eitt par kynlitninga (X,Y). Litninga-pörin eru frá sitt hvoru foreldri og sama gildir því um genin, að þau koma hvort um sig frá föður og móður.

 

Fjöldi gena í litninga-pörum og basa-pörum er mismunandi.

 

MND er hugsanlega afleiðing stökkbreytinga í genum. Erfðaefni (DNA) er lykill að gerð og starfsemi sérhverrar frumu í líkamanum. Sérhver fruma geymir allt erfðaefnið og ef um ættgenga stökkbreytingu (familial mutation) er að ræða, er hana að finna í sérhverri frumu einstaklings. Hins vegar er huganlegt, að tilfallandi stökkbreytingu (sporadic mutation) sé ekki að finna í öllum frumunum, heldur einungis í sumum þeirra. (Þetta atriði hefur ekki verið rannsakað nægilega.)

Stökkbreytingar í mörgum prótínum hafa verið tengd MND (Motor Neuron Disease) og hér er listi yfir heldstu genin sem  forrita þessi prótín. Nöfn genanna koma fremst, en í svigum eru prótínin sem genin forrita:

1.     SOD1 (Cu-Zn Superoxide Dismutase)

2.     TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43)

3.     PFN1 (Profilin 1)

4.     C9ORF72 (Chromosome 9 Open Reading Frame 72)

5.     FUS (FUsed in Sarcoma)

6.     OPTN (Optineurin)

7.     VCP (Valosin-Containing Protein)

8.     DCTN1 (Dynactin subunit 1)

9.     SQSTM1 (Sequestosome 1)

10. ANG (Angiogenin)

11. ATXN2 (Ataxin-2)

12. SETX (Probable Helicase Senataxin)

13. UBQLN2 (Ubiquilin-2)

14. VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B/C)

15. FIG4 (Sac3)

16. CHMP2B (Charged multivesicular body protein 2b)

17. DAO (D amino acid oxidase)

18. NEFH (neurofilament, heavy polypeptide)

 

2002	2012
Framfarir í rannsóknum á erfðafræði ættgengs MND.  Fyrir tilfallandi MND: 10% C9ORF72 + 4% SOD1, TDP-43, FUS. Heimild: Bradley Turner Ástralíu.

Á 10 ára tímabilinu 2002 – 2012 hafa greinst stökkbreytingar í mörgum genum MND-sjúklinga, sem ekki hafði áður verið vitað að tengdust MND. Árið 2002 voru 20% ættgengra MND-tilvika tengd ákveðnum stökkbreytingum, en árið 2012 voru 70% ættgengra tilvika tengd ákveðnum stökkbreytingum. Þessi þróun bendir til, að eftir önnur 10 ár verði allir MND-sjúklingar með örugga sjúkdóms-greiningu, sem byggir á rannsókn á erfðaefni þeirra og sem tengir sjúkdóminn við ákveðna stökkbreytingu í genum.

 

Gena-mengi frumanna er geymt í litninga-pörum (chromosome pairs) og í frumum manna eru 22 pör samlitninga og eitt par kynlitninga (X,Y). Litninga-pörin eru frá sitt hvoru foreldri og sama gildir því um genin, að þau koma hvort um sig frá föður og móður.

Algengasta erfða-mynstrið fyrir MND nefnist “jafnkynja ríkjandi” (autosomal dominant), sem merkir að stökkbreyting erfist jafnt til beggja kynja og að einungis eitt stökkbreytt gen þarf til að valda sjúkdómnum. MND-sjúklingur er því venjulega með eitt stökkbreytt gen og annað óbreytt. Barn foreldris með MND hefur 50% líkur að erfa hið gallaða gen og jafn miklar að erfa það ekki. Hins vegar er ekki öruggt að MND komi fram hjá einstaklingi, þótt hann sé með stökkbreytt gen, vegna þess að erfða-myndstur þess gens kann að vera annað en “jafnkynja ríkjandi”.

Leit að stökkbreyttum genum í próteinum sem tengd hafa verið MND, er því aðferð til að greina MND. Fram að þessu hefur leitin takmarkast við ættgeng afbrigði af MND, en sú mynd er að breytast. Jafnframt hafa flestar stökkbreytingar fundist í hvata (enzyme) sem nefnist SOD1 (Copper-Zink Superoxide Dismutase). Fundist hafa nær 200 stökkbreytingar í SOD1 og engin ástæða er til að ætla að leitinni sé lokið.

Í heilbrigðu ástandi er SOD1 mjög gagnlegt, því að það er kraftmikið andoxunarefni, sem breytir Superoxide í  minna skaðlegt vetnis-peroxide (H2O2) og súrefni (O2). Önnur enzyme eins og til dæmis Catalase eða Glutathione Peroxidase (GPx) taka síðan við verkinu og breyta peroxíðinu (H2O2) í skaðlaus efnasambönd vatns (H2O) og súrefnis (O2).


 

SOD1-genið er samsett úr fimm svæðum sem nefnd eru exon. Stökkbreytingar sem tengjast MND hafa fundist í þeim öllum, en í mismunandi mæli. SOD1-G93S er eina stökkbreytta genið sem fundist hefur á Íslandi. Hér stendur G fyrir amino-sýru sem nefnd er Glycine, 93 er númerið á aðsetri (codon) breytingarinnar og S stendur fyrir aðra amino-sýru Serine. G93S merkir því, að á aðsetri 93 hefur orðið stökkbreyting, þannig að Glycine amono-sýra hefur breytst í Serene amino-sýru.

Afleiðingar stökkbreytinganna eru þær, að nytsamlegt SOD1 breytir um eðli og gefur frá sér eiturefni, sem er banvænt fyrir hreyfitaugarnar. Athyglisvert er, að það virðist vera stökkbreytt SOD1 í frumum sem nefnast stjörnufrumur (Astrocytes) sem gefur frá sér efni sem er banvænt fyrir hreyfitaugafrumur (Motor neurons), en ekki SOD1 í hreyfitaugafrumunum sjálfum.

Nokkrar aðferðir eru tiltækar til að greina stökkbreytingar í SOD1 og eru þær hver annari flóknari (virðist mér), nema High-Resolution Melting (HRM) (sem ég skil að einhverju leyti). Japanskur hópur vísindamanna hefur nýlega notað HRM til að greina stökkbreytingar í SOD1 hjá sjúklingum með tilfallandi MND.

Greining með HRM er fólgin í samanburði á ferlum “eðlilegs” og stökkbreytts SOD1. Skoðað er birtumagn sem fall af  “bráðnunar”-hitastigi. Menn notfæra sér að ákveðin litarefni dofna við að erfðaefni klofnar við hitun.

 

Greining á G93S stökkbreytingu í SOD1 geni. Japan er eini staðurinn í heiminum þar sem SOD1-G93S hefur greinst, fyrir utan Ísland. Heimild: Mitsuya Morita, Japan.
  

                                                 ><<>>< 

Eldri greinar mínar um MND:

10.12.2011: Núna er rétti tíminn til að hefja MND-rannsóknir á Íslandi.

07.10.2011: Astrocytes - hatusfullt árásarlið eða fórnfúsir verjendur ?

04.07.2010: Fjögur afbrigði hreyfitaugalömunar.

08.04.2010: Hreyfitaugalömun (MND) og Elliglöp (FTD).




                                                 ><<>><